Responsable: Ángel Manuel Pastor Loro
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2021-2023 - Proyectos Investigación No Orientada
Referencia: PID2021-124300NB-I00
Fecha de Inicio: 01-09-2022
Fecha de Finalización: 31-08-2025

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Ciencia e Innovación

Equipo:

• Equipo de Investigación:
  • Rosa María Rodríguez de la Cruz
• Equipo de Trabajo:
  • Génova Carrero Rojas (alta: 18/07/2024)
  • Alonso Carlos Cerdeño Arévalo (alta: 01/02/2023)
  • Paula Martín Calvo (alta: 15/12/2023)

Contratados:

• Investigadores:
  • Jaime Capilla López
  • Génova Carrero Rojas

Resumen del proyecto:

El cotransportador 2 de K+ / Cl- (KCC2) es el principal extrusor neuronal de Cl-, manteniendo así una baja concentración de cloruro

citoplasmático. Por tanto, los receptores sinápticos de los neurotransmisores inhibidores GABA y glicina permiten la entrada de Cl- al

citoplasma, produciendo de ahí una hiperpolarización, es decir, un potencial postsináptico inhibidor. En ciertas enfermedades

neurológicas o psiquiátricas o después de un trauma en el SNC, se ha encontrado que los niveles de KCC2 disminuyen. Utilizando

modelos animales de las enfermedades antes mencionadas, se ha demostrado in vitro que la disminución de KCC2 conduce a un

aumento en la concentración intracelular de Cl-, desplazando el potencial de equilibrio de Cl- a valores menos negativos que el potencial

de reposo. Por tanto, los neurotransmisores inhibidores producen un potencial postsináptico despolarizante. Presumimos que esta

regulación a la baja en KCC2 podría contribuir a la hiperexcitabilidad neuronal que afecta la probabilidad de activación de las

motoneuronas lesionadas. Usaremos el sistema oculomotor como modelo experimental, en el que tenemos una larga experiencia

científica y formativa. Nuestros datos preliminares sugieren que la axotomía de las motoneuronas del músculo recto medial produce la

regulación a la baja canónica de KCC2 que se observa tras la axotomía de las motoneuronas espinales. Por lo tanto, nuestro objetivo es

demostrar, por primera vez in vivo, si las perturbaciones de KCC2 alteran las características de disparo motoneuronales. Tras la

axotomía, las motoneuronas aumentan su excitabilidad y en general eliminan las sinapsis excitadoras mientras mantienen las sinapsis

inhibitorias. Por lo tanto, argumentamos que las sinapsis inhibitorias se convierten en excitadoras (debido al cambio de Cl-) y activan un

programa regenerativo dependiente de actividad. Nuestro objetivo general es determinar cómo cambian los niveles de KCC2 en las

motoneuronas tras la lesión (por falta de soporte trófico derivado de la diana) o tras el tratamiento neurotrófico exógeno (que simula al

aporte trófico retrógrado). La señal codificada por las motoneuronas axotomizadas se evaluará durante los movimientos oculares para

determinar si la disminución de KCC2 se traduce en un aumento de la frecuencia de disparo en respuesta a la neurotransmisión

inhibitoria. Paralelamente, estudiaremos las sinapsis aferentes a motoneuronas axotomizadas especialmente para determinar si existen

cambios en las sinapsis GABAérgicas ya que como demostramos el GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del núcleo

oculomotor. Finalmente, determinaremos el soporte trófico de la regulación de KCC2 aplicando factores neurotróficos al cabo proximal del

nervio y estudiando si la recuperación funcional de las motoneuronas se asocia con cambios en la función de las sinapsis inhibidoras

como una forma de promover la recuperación. En resumen, este proyecto se fundamenta en nuestros proyectos y logros anteriores pero

con nuevos objetivos, y estudia los cambios plásticos que ocurren después de la lesión en el mamífero adulto utilizando una perspectiva

multidisciplinar para analizar aquellas características que hacen que el sistema oculomotor sea más resistente a algunas formas de

neurodegeneración que otros sistemas motores. Los resultados serán de interés terapéutico ya que permitirán conocer si KCC2 podría

ser una diana farmacológica para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y neurológicas.