Responsable: Iván Valle Rosado
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2021-2023 - Ayudas para incentivar la consolidación investigadora
Referencia: CNS2022-136055
Fecha de Inicio: 01-09-2023
Fecha de Finalización: 31-12-2025

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Ciencia e Innovación y Universidades (Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia - Financiado por la Unión Europea - NextGenerationEU)

Equipo:

• Equipo Colaborador:
  • María Yaiza Rodríguez Martín (alta: 01/02/2024)

Contratados:

• Investigadores:
  • Marta Del Rio Oliva

Resumen del proyecto:

El síndrome de anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética congénita ultra rara (1 en 300.000 nacimientos) caracterizada por anomalías congénitas, fallo medular y una predisposición extremadamente alta a cáncer. A pesar de los avances recientes en terapia génica y la mejora en el trasplante de progenitores hematopoyéticos, el síndrome AF sigue siendo incurable.

Los fenotipos de la AF aparecen a causa del defecto molecular de una ruta involucrada en la detección, señalización y reparación de lesiones en el DNA provocadas por la unión covalente de bases opuestas del DNA llamadas ICLs, que provocan el bloqueo de la horquilla de replicación.

La vía de reparación del ADN AF está compuesta por 22 proteínas  identificadas hasta la fecha. Mientras que los componentes moleculares se conocen exahustivamente, los compuestos metabólicos celulares que desafían la estabilidad de la horquilla de replicación e inducen el desarrollo del cáncer son poco conocidos.

Nuestro grupo ha descubierto que los aldehídos reactivos (ej: el formaldehído) se genera en las células y dañan el ADN, activando la reparación por la vía AF. Los modelos animales AF no recapitulan el síndrome humano a menos que se elimine la enzima desintoxicante de formaldehído Adh5, lo que sugiere que el formaldehído es la principal genotoxina para los animales deficientes en la ruta AF.

El formaldehído forma aductos hidroximetilados en las bases de ADN, que pueden reaccionar entre si formando un ICL. Por tanto, hemos estudiado la contribución de la 5-hidroximetilcitosina (5hmdC) a la inestabilidad del genoma en ausencia de la ruta FA. hemos descrubierto que la exposición a 5hmdC provoca inestabilidad genómica y aberraciones cromosómicas.

Es importante destacar que la 5hmdC se convierte en 5hmdU activando así la vía de reparación por escisión de base (BER) asociada al replisoma. Por ello, hemos propuesto que los conflictos de replicación con BER que ocurren durante la eliminación de 5-hidroximetiluridina (5hmdU) del ADN naciente afectan la estabilidad de la horquilla de replicación en ausencia de la ruta AF.