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Letras Universidad de Sevilla

Proyecto de investigación


Bases Estructurales de la Regulación Celular Mediada por Hur y Citocromo C

Responsable: Miguel Ángel de la Rosa Acosta / Irene Díaz Moreno
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2013-2016 Excelencia - Proyectos I+D
Referencia: BFU2015-71017-P
Fecha de Inicio: 01-01-2016
Fecha de Finalización: 30-06-2019

Empresa/Organismo financiador/es:

  • Ministerio de Economía y Competitividad

Equipo:

Resumen del proyecto:

En nuestro anterior proyecto CytoNet (BFU2012-31670) propusimos la existencia de un signalosoma común en plantas y humanos centrado en el citocromo c (Cc). Tan innovadora hipótesis se ha confirmado por los datos experimentales, que muestran que el Cc interacciona con un elevado número de proteínas pro- y anti-apoptóticas tanto en el núcleo como en el citoplasma de los dos tipos de organismos. Muchas de las dianas humanas y de plantas están funcionalmente relacionadas, sugiriendo que plantas y mamíferos comparten un núcleo de reguladores comunes de la muerte celular programada (PCD). Una de tales parejas de dianas análogas está formada por la oncoproteína humana SET y la proteína vegetal NRP1, chaperonas de histonas bien conocidas. En un artículo reciente en PNAS (González-Arzola et al., 2015), hemos demostrado que el Cc migra al núcleo tras la inducción de daño al DNA, inhibiendo el ensamblaje de nucleosomas por SET. Estos resultados abren nuevos horizontes para el proyecto CytoFate que aquí se presenta.

Nuestra hipótesis de trabajo en CytoFate asume que el Cc bloquea las proteínas anti-apoptóticas ANP32B y SET (o NRP1 en plantas), que actúan como represores de la transcripción en el núcleo y como dianas de la fosfatasa 2A (PP2A). Nuestros datos más recientes confirman que el Cc compite con las histonas por el sitio de unión a SET. Un paso más en el conocimiento del mecanismo de la muerte celular es nuestra evidencia de interacciones directas entre el Cc y la proteína oncogénica HuR (Human antigen R) en el citoplasma y en el núcleo (datos no publicados), lo que sugiere la existencia de una red de señalización de muerte celular basada en la competición entre HuR y Cc. Por tanto, la estructura de las redes antagonistas dependientes de HuR y Cc pueden ser claves en la regulación celular.

En este contexto, CytoFate es un proyecto de investigación integrado y multifacético que comprende diversas aproximaciones funcionales y estructurales. Se propone tres objetivos específicos:

  1. Análisis estructural y funcional de los complejos del Cc implicados en la muerte celular;
  2. Análisis estructural y funcional de los complejos de HuR implicados en la muerte celular; y
  3. Interacción Cc-HuR y regulación post-traducción de la PCD.

Para abordar tales objetivos, el equipo investigador aporta su dilatada experiencia en el análisis de la relación estructura-función de proteínas, en concreto en interacciones proteína-proteína. De hecho, el equipo dispone de amplia formación técnica en biofísica y biología estructural, incluyendo NMR, SPR, microcalorimetría y biocomputación. El proyecto se beneficiará de las nuevas herramientas disponibles en la Plataforma de Interacciones Biomoleculares (cicCartuja, Sevilla) y consolidará la fructíferas colaboraciones del grupo de Sevilla con equipos expertos en disciplinas complementarias.

En resumen, el proyecto CytoFate propone llevar a cabo una investigación multidisciplinar y avanzada en áreas de alto impacto relacionadas con la salud humana y la biología vegetal. De hecho, las aproximaciones propuestas en CytoFate proporcionarán una mayor comprensión de la regulación de la muerte celular, incluyendo procesos biológicos esenciales como la formación de tumores o el estrés en plantas, a fin de afrontar desafíos sociales relacionados con la Biomedicina, la Biotecnología y la Agricultura.

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