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Responsable: Tarik Smani Hajami
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2021-2023 - Proyectos Investigación No Orientada
Referencia: PID2022-136279NB-C22
Fecha de Inicio: 01-09-2023
Fecha de Finalización: 31-08-2026

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Ciencia e Innovación

Socios:

• Universidad de Extremadura (Juan Antonio Rosado Dionisio)

Equipo:

• Equipo de Investigación:
  • Raquel del Toro Estévez
  • Isabel Gallardo Castillo
  • José María Sousa Vaquero
• Equipo de Trabajo:
  • Eva Calderón Sánchez
  • Isabel María Galeano Otero
  • Ana María Gómez García
  • Rosario Morrugares Carmona
  • Carlos Asprón Martín (alta: 09/02/2024)
  • Beltzane Dominguez Liste (alta: 09/02/2024)

Resumen del proyecto:

La entrada capacitativa de Ca2+ (ECC) es un importante mecanismo para la entrada de Ca2+ regulada por el estado de relleno de los depósitos intracelulares de Ca2+. Los elementos clave en la ECC incluyen el sensor de Ca2+ del retículo endoplásmico STIM1, y su homólogo STIM2, y los canales de Ca2+ activados por la liberación de Ca2+ (CRAC), compuestos por Orai1, Orai2 y/u Orai3, así como los canales de Ca2+ activados por los almacenes (SOC), que involucran subunidades de Orai que se combinan, de una manera aún no totalmente conocida, con las proteínas TRPC. Se han identificado dos variantes de Orai1 expresadas de manera ubicua, Orai1alfa; y Orai1beta, que son intercambiables para los canales CRAC, pero Orai1alfa; muestra una inactivación dependiente de Ca2+ más pronunciada.

Se cree que la ECC anormal desempeña un papel relevante en el desarrollo y/o la progresión del cáncer, donde Orai parece desempeñar un papel importante. Los canales Orai se han relacionado con varias características del cáncer, incluida la proliferación celular, la migración, la metástasis tumoral y la resistencia a la apoptosis, así como en la vascularización tumoral y la angiogénesis. El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres. La expresión y función del canal Orai se remodela de manera diferente en las células de cáncer de mama de diferentes subtipos, así como en las células madre de cáncer de mama (BCSC, del inglés breast cancer stem cells), donde se ha descubierto que las proteínas Orai desempeñan funciones esenciales en diferentes características del cáncer. No obstante, se desconocen las bases moleculares de la modulación por los canales Orai de las vías intracelulares involucradas en el desarrollo del cáncer y la biología de las células madre de cáncer.

Debido a la relevancia de los canales de Orai en el cáncer de mama y la angiogénesis, el OBJETIVO del presente proyecto es explorar el remodelado de la función de los canales Orai en células de cáncer de mama, BCSC y células endoteliales, prestando especial atención a la interacción de los canales Orai con vías de señalización intracelular implicadas en la tumorigénesis, la troncalidad del cáncer y la angiogénesis, como la vía PI3K/AKT, la señalización de Notch y los factores de transcripción Nanog, MEF-2 y SOX2. Los resultados de la presente propuesta podrían arrojar luz sobre los mecanismos celulares subyacentes a las características distintivas del cáncer de mama, la angiogénesis tumoral, la expansión de BCSC y la resistencia a la quimioterapia.