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Letras Universidad de Sevilla

Proyecto de investigación


Regulación del Procesamiento de los Cortes de Doble Cadena en el ADN y su Implicación en el Desarrollo Tumoral

Responsable: Pablo Huertas Sánchez
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2013-2016 Excelencia - Proyectos I+D
Referencia: SAF2013-43255-P
Fecha de Inicio: 01-01-2014
Fecha de Finalización: 31-12-2016

Empresa/Organismo financiador/es:

  • Ministerio de Economía y Competitividad

Equipo:

Contratados:

  • Investigadores:
    • Maria José Cabello Lobato

Resumen del proyecto:

El daño en el ADN y su reparación está estrechamente unido a cáncer, no solo durante la iniciación y progresión tumoral, sino como una potente terapia antitumoral. De los daños producidos en el ADN, las roturas de doble cadena son especialmente interesantes en oncología. Las roturas en el ADN son reparadas por mecanismos alternativos que compiten por el mismo sustrato. Si los extremos son unidos con poco o ningún procesamiento es realizado por el mecanismo conocido como unión de extremos no homólogos o Non-Homologous End joining (NHEJ). Por otro lado, la rotura puede ser reparada utilizando la información de una secuencia homóloga para aumentar la fiabilidad de la reparación, un proceso que se denomina Recombinación Homóloga (HR). El balance entre ambas rutas está exquisitamente controlado, y alteraciones en el equilibrio entre dichas rutas de reparación facilita la tumorogénesis y la progresión tumoral. Por tanto, mutaciones que afectan a estas rutas de reparación son seleccionadas en estadios tempranos del desarrollo tumoral. En contraste, estas alteraciones en las rutas de reparación de cortes de doble cadena se utilizan en la lucha contra el cáncer. De hecho, la producción de roturas en el ADN son la base molecular de la radioterapia y de diversas quimioterapias.

A pesar de su importancia, se sabe poco sobre el modo en que las células eligen entre estos dos mecanismos de reparación, o la importancia de dicha elección en la aparición, progresión o tratamiento del cáncer. Dos factores claves son las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores CtIP y su pareja física y funcional Brca1. En este proyecto planteamos una serie de líneas de investigación destinadas a entender su función molecular y su relación con el desarrollo de tumores. Vertebraremos nuestro trabajo en cuatro objetivos fundamentales:

Primero, estudiaremos de manera exhaustiva el papel de CtIP, y mutaciones específicas de CtIP,  como gen supresor de tumores usando modelos de xenoinjertos de ratón. Analizaremos tanto su papel en la génesis tumoral como en la respuesta a tratamientos estándar. En segundo lugar, realizaremos una búsqueda de interacciones genéticas de Brca1 y CtIP para tratar de descifrar la función molecular conjunta de ambas proteínas y para definir nuevos genes cuya inhibición pueda usarse para tratar tumores que expresan poco o nada CtIP y/o Brca1. Tercero, analizaremos nuevos interactores bioquímicos de CtIP para entender su papel en la elección entre recombinación homóloga y unión de extremos no homólogos. Finalmente, estudiaremos el papel de la elección del mecanismo de reparación de los cortes de doble cadena en los procesos de diferenciación y reprogramación celular.

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