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Responsable: José Francisco Ruiz Pérez
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2013-2016 Excelencia - Proyectos I+D
Referencia: BFU2013-44343-P
Fecha de Inicio: 01-01-2014
Fecha de Finalización: 30-09-2017

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Economía y Competitividad

Contratados:

• Investigadores:
  • Irene Delgado Sáinz
  • Andrés Manuel Herrero Ruiz
  • Marta Moreno Oñate

Resumen del proyecto:

La aplicación de técnicas de secuenciación masiva al estudio del cáncer ha demostrado en los últimos años que los reordenamientos cromosómicos asociados al desarrollo tumoral se originan a menudo como consecuencia de la reparación de roturas de doble cadena (DSBs) en el DNA mediante unión de extremos no homólogos (NHEJ). La activación de esta vía generadora de inestabilidad genómica es especialmente relevante en leucemias secundarias, que aparecen como consecuencia de ciertas quimioterapias.

Igualmente, esta reparación de roturas por NHEJ aberrante está estrechamente vinculada a la formación de novo de translocaciones en leucemias pediátricas. Pese a que la relación entre la formación de las translocaciones y el desarrollo de la enfermedad ha sido bastante estudiada, los mecanismos moleculares que dan lugar a las aberraciones cromosómicas iniciales son ampliamente desconocidos.

La frecuente presencia de pequeñas microhomologías e inserciones de nucleótidos en los sitios de rotura de los cromosomas translocados en estas leucemias indican que la reparación de las DSBs ha ocurrido mediante un mecanismo de NHEJ dependiente de actividad DNA polimerasa. Recientemente hemos generado un modelo de levadura que nos ha permitido demostrar que las DNA polimerasas de la familia X pueden tener un papel relevante en la formación de translocaciones vía NHEJ.

Nuestro principal objetivo es dilucidar dicha implicación y los mecanismos que la regulan en células humanas y de ratón. Además, utilizando la valiosa herramienta que hemos generado, pretendemos ampliar la búsqueda de otros genes que puedan modular, tanto positiva como negativamente, la formación de translocaciones cromosómicas. En conjunto, este trabajo de investigación contribuirá notablemente al conocimiento de los mecanismos moleculares de reparación de DSBs en células de mamífero que originan translocaciones cromosómicas oncogénicas, las cuáles estan estrechamente relacionadas con el origen y desarrollo de algunas formas de cancer, especialmente leucemias y linfomas.