Responsable: Andrés Aguilera López
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2013-2016 Retos - Colaboración Empresa
Referencia: RTC-2016-4611-1
Fecha de Inicio: 01-09-2016
Fecha de Finalización: 31-12-2019

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Economía, Industria y Competitividad

Socios:

• Pharma Mar, S.A.
• Universidade da Coruña
• Universidad Autónoma de Madrid

Equipo:

• Investigadores:
  • Rosa María Luna Varo

Contratados:

• Técnicos/Personal Administrativo:
  • Patricia Navarro Cansino
  • Dolores Elvira Pérez de Camino Cantos
  • Emanuela Tumini

Resumen del proyecto:

El cáncer es una enfermedad de elevada prevalencia e incidencia creciente. A pesar de los avances obtenidos en terapia oncológica en los últimos años es necesario disponer de nuevos fármacos que aumenten la eficacia y disminuyan la toxicidad asociada a los tratamientos existentes.  INMUNOTOP pretende descubrir nuevas moléculas con potencial terapéutico en oncología mediante la reactivación de la respuesta inmune a través de moléculas pequeñas que mejoren las características de los anticuerpos monoclonales actualmente en uso clínico, así como mediante la inhibición del sistema topoisomerasa con compuestos o combinaciones de compuestos que mejoren el mecanismo de acción de los inhibidores conocidos, aumenten su eficacia y disminuyan la probabilidad de aparición de resistencias.

Para ello, abordaremos la búsqueda de nuevas terapias oncológicas integrando la experiencia en el descubrimiento de fármacos de origen marino de PharmaMar. Esta búsqueda se hará a través de dos aproximaciones.  La primera aproximación está basada en el bloqueo de interacciones entre linfocitos y células tumorales que permiten a estas escapar del sistema inmunitario, a realizar por PharmaMar y la Universidad Autónoma de Madrid.   La segunda aproximación, en la que se ubica esta parte del proyecto a realizar en la Universidad de Sevilla une el conocimiento adquirido por PharmaMar en el descubrimiento y diseño de moléculas que afectan a la biología del DNA, evidenciada por los exitosos casos de trabectedina y lurbinectedina, ya trabajados por nosotros conjuntamente con PharmaMar. Se intentará buscar nuevos compuestos que inhiban la función de topoisomerasa 1 (Top1) bien sea con nuevos inhibidores de la enzima, bien incrementando el potencial terapéutico de los inhibidores ya existentes mediante el bloqueo de tirosil-DNA fosfodiesterasa-1 (TDP1), enzima empleada por la célula para romper uniones covalentes al DNA. Este aspecto aún no ha sido explotado con fines terapéuticos y abre la posibilidad de diseñar tratamientos combinados de mayor eficacia.

Los objetivos concretos de esta parte del proyecto a realizar en la Universidad de Sevilla son:

• Encontrar nuevos inhibidores de Top1 que actúen con un mecanismo de inhibición diferente al del apilamiento interfacial o que, actuando con ese mecanismo, mejoren las características de los inhibidores conocidos (Objetivo 2 de los 4 del proyecto completo)
• Encontrar inhibidores de TDP1 con potencia y propiedades fisicoquímicas adecuadas para poder ser empleados terapéuticamente en combinaciones con inhibidores de Top1 explotando el concepto de letalidad sintética, para lo que trabajarán conjuntamente PharmaMar, la Universidad de Sevilla (Objetivo 3 de los 4 del proyecto completo)

Esperamos así encontrar nuevos inhibidores del sistema topoisomerasa 1 (bien de Top1 bien de TDP1) que mejoren las propiedades de los ya existentes, algo que nuevamente parece abordable con este planteamiento que incorpora una novedad no explorada hasta ahora: la inhibición de este sistema con compuestos marinos ya que todos los inhibidores conocidos en la actualidad son de origen terrestre. Igualmente se abre la posibilidad de explotar el papel de TDP1 como diana oncológica basada en el principio de letalidad sintética que está dando excelentes resultados en el caso de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), planteamiento novedoso para TDP1. Los compuestos se evaluarán para conocer mejor sus mecanismo de acción desde un ámbito complementario funcional in vivo .