Responsable: Mohammed Rafii-El-Idrissi Benhnia / Pilar López Cornejo
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2021-2023 - Proyectos Investigación Orientada
Referencia: PID2023-151642OB-I00
Fecha de Inicio: 01-09-2024
Fecha de Finalización: 31-08-2027

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades

Equipo:

• Equipo de Investigación:
  • Eva Bernal Pérez
  • Marta Teresa Herrero Romero
  • Manuel López López
  • María Luisa Moyá Morán
  • Francisco José Ostos Marcos
• Equipo de Trabajo:
  • Vitaly I. Kalchenko
  • José Antonio Lebrón Romero
  • Victoria Isabel Martín Herrera
  • Susan E. Matthews
  • César Sotomayor De La Piedra

Resumen del proyecto:

Este proyecto empleará liposomas biocompatibles funcionalizados como nanotransportadores para la administración de fármacos antirretrovirales (bictegravir/nevirapina+tenofovir alafenamide+emtricitabina, cART) y agonistas de TLR-4, -7 y -9 (MPLA, GS-9620, y ODN 2216, respectivamente). Aprovechando las excelentes propiedades de estas formulaciones liposomiales: basadas en PC:CHO (PC:CHO, PC:CHO:Ru y PC:CHO:CALIX) y en DOPE (DOPE, DOPE:Ru y DOPE:CALIX) (principalmente presentan una baja inmunogenicidad y una alta biocompatibilidad) para lograr los objetivos principales de este proyecto: mejorar (i) el efecto terapéutico de la cART junto con agonistas de TLR para tratar el VIH/SIDA, y (ii) la eficacia de la cART en combinación con agonistas de TLR@liposomas para mejorar la magnitud de la inducción de la respuesta inmune innata contra el VIH ex vivo en personas que vive con el VIH-1 (PLWH) y en ratones humanizados. En primer lugar, se realizarán medidas de su de biocompatibilidad in vitro, tales como ensayos de citotoxicidad, efecto apoptótico y necrótico en PBMCs humanas y diferentes líneas celulares no primarias, ensayos de hemólisis y de agregación plaquetaria, utilizando sangre humana, en células T CD4, liberación de los fármacos junto con la internalización de los liposomas dentro de las células para asegurar que la liberación de los agentes antirretrovirales tenga lugar en el lugar deseado. La combinación de la cART y agonistas de TLR, encapsulados en liposomas puede aumentar la respuesta inmune innata contra el VIH y evocar una estrategia eficaz adicional para disminuir la cantidad del ADN del VIH y la eliminación de los reservorios de VIH ex vivo en PBMCs de PLWH. Los estudios in vivo con cART en combinación con TLR agonistas de TLR @liposomas permitirán proporcionar una imagen completa de la activación de los componentes del sistema innato en diferentes tejidos relacionados con el sistema inmune, y de la liberación de la cART tras la administración de los fármacos y agonistas de TLR encapsulados en liposomas en modelo animal. Predecimos que la administración de los fármacos encapsulados en liposomas ayudará a liberar el fármaco a diferentes sitios del tejido y evocará una estrategia más efectiva para modular el sistema inmune innato y eliminar los reservorios de VIH en PBMCs y órganos linfoides en PLWH y modelos de ratones. En segundo lugar, determinación ex vivo de parámetros críticos relacionados con la activación de las células inmunes innatas, los cuales podrían demostrar su eficacia en la protección contra varias infecciones, tras la administración de los ligandos de TLR encapsulados y antirretrovirales en liposomas. Esto implica un nuevo enfoque de análisis que consiste en un análisis multiparamétrico FACS de células dendríticas, NK, y monocitos, y un análisis Luminex de citocinas inducidas por la activación de TLRs. El beneficio social de estos estudios radica en la disponibilidad de nuevas herramientas para el tratamiento de la infección por el VIH y la erradicación del virus en PLWH, destacando el papel fundamental de la Nanotecnología para mejorar la efectividad de los medicamentos y combatir los problemas de salud actuales.