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Letras Universidad de Sevilla

Proyecto de investigación


Relación del Daño en Fase S y los Defectos de Segregación en Mitosis en los Síndromes Recesivos con Microcefalia

Responsable: Pablo Huertas Sánchez
Tipo de Proyecto/Ayuda: Proyectos de Excelencia de la Junta de Andalucía
Referencia: P12-BIO-515
Fecha de Inicio: 30-01-2014
Fecha de Finalización: 31-12-2017

Equipo:

Resumen del proyecto:

El ciclo celular se compone de dos fases caracterizadas por un alto metabolismo del DNA, la replicación en fase S y la segregación cromosómica en Mitosis (M), separados por dos fases, G1 y G2, necesarias para el crecimiento celular. Para las células proliferantes, las fases S y M son, por tanto, especialmente relevantes. Así, durante las primeras fases del desarrollo embrionario, el ciclo celular se compone mayoritariamente de una alternancia de estas dos fases. Además, las fases S y M son especialmente importantes en el mantenimiento de la estabilidad del genoma.

Durante la replicación en fase S se produce la mayor acumulación de daños en el DNA, que puede dar lugar a mutaciones. Durante la fase M, la correcta segregación de los cromosomas es esencial para evitar la aparición de aneuploidías. Dada la importancia del mantenimiento del genoma, las células han desarrollado mecanismos de comprobación del mismo, denominados checkpoints.

Estos mecanismos de comprobación son específicos de fase, existiendo el de G1, el de replicación en fase S, el de G2 y el de la segregación cromosómica en fase M. No es de extrañar que mutaciones en factores que intervienen en estos checkpoints generen severos síndromes humanos, en muchos casos asociados a defectos en el desarrollo y, a veces, con un aumento a la predisposición a sufrir cáncer. Uno de estos síndromes es el denominado síndrome de Seckel (SS), que representa un  tipo de enfermedad rara asociado con enanismo severo pero proporcionado, retraso mental y microcefalia. Se han encontrado mutaciones en seis loci distintos (SCKL1-6) que causan dicha enfermedad. Históricamente se ha considerado que la causa molecular del SS es un defecto en la activación de ATR, una quinasa con un papel esencial en la respuesta al daño celular, especialmente en fase S. Así, las líneas celulares derivadas de pacientes con este síndrome presentan, en distinto grado, un bloqueo parcial de esta ruta de señalización. Esta teoría se validó cuando se encontró que  los pacientes del grupo de complementación SCKL1 presentaban una mutación en el gen que codifica ATR. Sin embargo, recientemente se han encontrado mutaciones asociadas a este síndrome en proteínas que se asocian a centrosomas, y cuyo papel principal no es la señalización de daño en el DNA sino la correcta segregación de los cromosomas en mitosis (SCKL4: PCNT, SCKL5: CEP152 y SCKL6: CENPJ). El síndrome de Seckel no es el único que se origina por estas dos causas (problemas en la respuesta al daño en el DNA en fase S y/o de segregación cromosómica). Esto también ocurre en muchos otros síndromes, que como Seckel, están asociados a microcefalia: “Microcefalia severa autosómica recesiva” (MCPH), “enanismo osteodisplásico primordial de Majewski” de tipos 1, 2 y 3 (MOPD), “Síndrome de roturas de Nijmegen” (Nijmegen breakage syndrome; NBS), síndrome “Tipo-NBS” (NBS-like disorder), etc. Aún no está totalmente claro por qué mutaciones que afectan dos procesos tan diferentes como la respuesta al daño replicativo en fase S y la segregación cromosómica en fase M pueden causar síndromes genéticos tan similares fenotípicamente.

Con este proyecto, nos proponemos profundizar en la relación existente entre la respuesta al daño en el DNA y la correcta formación de los centrosomas y su papel en la aparición en síndromes asociados con microcefalia. Pretendemos estudiar si la señal originada por ATR influencia la segregación cromosómica y, de modo inverso, si una estructura incorrecta de los centrosomas puede activar o influenciar el checkpoint de ATR en fase S. Finalmente, y basándonos en los resultados obtenidos, pretendemos desarrollar una teoría unificada que explique molecularmente los defectos comunes de desarrollo observados en los síndromes arriba mencionados, especialmente la microcefalia. Esta teoría la validaremos mediante la creación de modelos animales de estas enfermedades.

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