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Responsable: José Luis Venero Recio / Rocío Martínez de Pablos
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Estatal 2013-2016 Retos - Proyectos I+D+i
Referencia: SAF2015-64171-R
Fecha de Inicio: 01-01-2016
Fecha de Finalización: 31-12-2018

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Economía y Competitividad

Equipo:

• Equipo de Investigación:
  • Alicia Enguix González
  • Ana María Espinosa Oliva
  • Alberto García Quintanilla
  • Antonio José Herrera Carmona
  • Rocío Ruiz Laza
  • Martiniano Santiago Pavón
• Equipo de Trabajo:
  • Alejandro Carrillo Jiménez (alta: 01/01/2015)
  • José Antonio Rodríguez Gómez (alta: 19/05/2016)

Contratados:

• Investigadores:
  • Juan García Revilla

Resumen del proyecto:

Nuestro grupo fue pionero en identificar funciones no-apoptóticas de las caspasas-8 y 3/7 (caspasas asesinas) en el sistema nervioso central (SNC). En colaboración con el Dr. Bertrand Joseph (Instituto Karolinska, Suecia), demostramos un mecanismo de activación y neurotoxicidad de la microglia dependiente de las caspasas -8 y 3/7, con implicaciones en las enfermedades de Parkinson (EP) y de Alzheimer (EA), que fue publicado como full article en la revista Nature (2011 472:319-324).

La propuesta científica pretende no solo continuar con una línea de investigación muy fructífera (es decir, profundizar en las funciones no apoptóticas de caspasa-8 en el control de la inflamación cerebral), sino que también proponemos extender nuestro estudio a fenotipos neuronales implicados tanto en la EA como en la EP. Para ello, contamos con ratones floxeados tanto de caspasa-3 como de caspasa-8, lo que nos permitirá delecionar ambas caspasas en fenotipos celulares específicos, incluso de forma inducible. Cabe destacar la reciente disponibilidad del ratón Thy1-cre/ERT2,-EYFP, que conlleva la expresión del sistema de recombinación Cre en el mismo promotor que el utilizado en los ratones transgénicos de la EA, APP (proteína precursora del amiloide)/PS1 (presenilina 1).

Llevaremos a cabo estudios de comportamiento, moleculares y celulares para analizar el estado cognitivo, la deposición de amiloide beta (Aβ), la respuesta inflamatoria y las funciones sinápticas. Ello nos permitirá dilucidar el papel de dicha caspasa efectora en la patogenia de la EA. Contamos con la colaboración del Dr. Javier Vitorica del Instituto de Biomedicina de Sevilla, con gran experiencia en modelos transgénicos de la EA. También proponemos delecionar caspasa-3 y caspasa-8 en neuronas catecolaminérgicas con dos objetivos básicos:

1. evidenciar el papel de ambas caspasas en la funcionalidad y maduración sináptica del sistema dopaminérgico nigro-estriado;
2. analizar el impacto de las vías extrínseca, intrínseca y necroptótica en modelos animales de la EP, así como identificar nuevas funciones no apoptóticas de las caspasas asesinas.

Para ello realizaremos estudios de comportamiento motor, moleculares, celulares y neuroquímicos. Por último, pretendemos caracterizar el papel génico de la caspasa-8 en la necroptosis microglial y la implicación del ripoptosoma en la liberación canónica de interleuquina (IL)-1β. Datos recientes demuestran la implicación directa de la caspasa-8 en la liberación de IL-1β tanto en macrófagos como en células dendríticas. Resulta por tanto prioritario dilucidar funciones similares en el SNC dada la función de la microglía en el control de la inflamación cerebral.

Esta memoria científica es sin duda ambiciosa, avalada en su ejecución por un grupo de investigación compuesto por 8 doctores y 1 becario FPU, de gran experiencia en el campo de la neurociencia por colaboraciones internacionales con el Dr. Bertrand Joseph (Karolinska Institutet), el Dr. Tomas Deierborg (Lund University) y el Dr. Guy Brown (Cambridge University).