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Responsable: José Luis Venero Recio
Tipo de Proyecto/Ayuda: Plan Nacional del 2009
Referencia: SAF2009-13778
Fecha de Inicio: 01-01-2010
Fecha de Finalización: 31-12-2012

Empresa/Organismo financiador/es:

• Ministerio de Ciencia e Innovación

Equipo:

• Investigadores:
  • Luz Marina Hernández Batuecas
  • Antonio José Herrera Carmona
• Otros Investigadores:
  • Ana María Espinosa Oliva
  • Raquel María Mauriño Campanario

Resumen del proyecto:

Las enfermedades neurodegenerativas van asociadas a una importante respuesta inflamatoria, proceso mediado especialmente por la microglia. Una activación intensa y continuada de la microglia puede ser neurotóxica para sistemas neuronales concretos. De hecho, tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la enfermedad de Parkinson han surgido teorias neuroinflamatorias avaladaspor estudios epidemiológicos que demuestran que el consumo continuado de farmacos antiinflamatorios no esteroideos disminuye la incidencia de cualquiera de estas enfermedades.

Nuestro grupo ha demostrado que el estrés crónico puede ser un elemento crítico en el proceso de la activación microglial en regiones límbicas como son la corteza prefrontal y el hipocampo en rata (de Pablos et al., 2006. J Neurosci 26(21):5709-5719; Espinosa-Oliva et al., Neurobiol Aging; en prensa). Se desconoce si dicho efecto es de carácter general en el SNC. Una de las finalidades del proyecto propuesto es, precisamente, dilucidar si la sensibilización de la microglia al estrés crónico existente en el hipocampo es extensible al resto del SNC, especialmente en aquellas áreas cerebrales con una implicación en enfermedades neurodegenerativas donde la inflamación parece jugar un importante papel.

Durante el desarrollo del proyecto SAF 2006-04119, hemos caracterizado parcialmente un mecanismo de activación microglial novedoso y sorprendente en respuesta a LPS in vivo e in vitro. Dicho mecanismo se basa en la activación de la maquinaria apoptótica efectora, y especificamente a la actividad DEVDasa, resultante de la activación tanto de la caspasa 3 como de la caspasa 7, en células microgliales sin resultar en muerte celular. Datos recientes en la literatura científica apoyan un papel de las caspasas efectoras como reguladores de la diferenciación celular, incluyendo al proceso de inflamación. La caracterización molecular definitiva de dicho proceso constituye otro de los objetivos fundamentales de la memoria propuesta. La caracterización de dicho proceso podrá permitir establecer estrategias farmacológicas encaminadas a controlar el proceso de inflamación cerebral exacerbado, minimizando así el riesgo de muerte celular en los sistemas neuronales implicados en la etiología de enfermedades neurodegenerativas como son la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

PUBLICACIONES RELACIONADAS CON EL DESARROLLO DEL PROYECTO

Arguelles S, Venero JL*, García-Rodriguez S, Tomás-Camardiel M, Ayala A, Cano J and Machado A. Use of haptoglobin and transthyretin as potencial biomarkers for the preclinical diagnosis of Parkinson’s disease. Neurochemistry International 2010; 57, 227-234. A

Villarán RF, Espinosa-Oliva AM, Sarmiento M, de PablosRM, Argüelles S, Delgado-Cortés MJ,  Sobrino V,  van Rooijen N, Venero JL, Herrera AJ,  Cano J and Machado A. Ulcerative colitis exacerbates LPS-induced damage to the nigral dopaminergic system: Potential risk factor in Parkinson`s diseceas. Journal of Neurochemistry 2010; 114, 1687-1700. A

JL Venero, Mauriño R, Machado A and Santiago S. Striatal ablation of GABAergic neurons prevents the in vivo
neuroprotective effect of DCG-IV against the MPP(+)-induced neurotoxicity on dopaminergic nerve terminals.
Neurochemistry International (2010); 57, 979-984. A

Stress is critical for LPS-induced activation of microglia and damage in the rat hippocampus.Neurobiology of Aging 2011; 32, 85-102 A

Burguillos MA, Hajji N, Englund E, Persson A, Cenci AM, Machado A, Cano J, Joseph B, Venero JL.
Apoptosis-inducing factor mediates dopaminergic cell death in response to LPS-induced inflammatory stimulus
Evidence in Parkinson's disease patients. Neurobiology of Disease 2011; 41, 177-188. A

Burguillos MA, Deierborg T, Kavanagh E, Persson A, Hajji N, Garcia-Quintanilla A, Cano J, Brundin P, Englund E, Venero JL* and Joseph B*. Caspase signaling controls microglia activation and neurotoxicity. Nature 2011; 472, 319–324. A

Venero JL, Burguillos MA, Brundin P and Joseph B. The executioners sing a new song: Killer caspases activate microglia. Cell Death & Differentiation 2011; 18, 1679–1691.