Autores del estudio en CABIMER | Metales como hierro, zinc, cobre, manganeso, calcio o manganeso son micronutrientes esenciales, cuyos niveles y distribución en el cuerpo e interior de las células está rigurosamente controlado. El reconocimiento inicial de la potencial toxicidad del manganeso para los humanos se remonta a 1837. John Couper, un médico Escocés, fue el primero en describir síntomas similares a aquellos de la enfermedad de Parkinson causados por lesiones neurológicas inducidas por el manganeso entre los trabajadores de la fábrica de lejía Charles Tennant en los alrededores de Glasgow. Estos trabajadores estuvieron muy expuestos a vapores que contenían manganeso y que provocaron la muerte neuronal en una parte del cerebro llamada sustancia negra. Ahora sabemos que la sustancia negra disminuye en pacientes afectados por Parkinson, ¿pero por qué tienen los humos de manganeso un efecto tan perjudicial sobre la viabilidad de estas neuronas? Una reciente publicación de investigadores de la Universidad de Sevilla, en la prestigiosa revista eLife, puede dar una pista para responder a esta pregunta. La disponibilidad de nutrientes, hormonas o factores de crecimiento son determinantes para el metabolismo celular. La integración de estas señales y la adecuada puesta en marcha de respuestas celulares que promueven el crecimiento celular, o el reciclaje de nutrientes, es esencial en todos los organismos eucariotas. Sin reciclaje, las células acumulan proteínas disfuncionales que pueden causar enfermedades neurodegenerativas. Afortunadamente, existe un punto de control que pude adaptar el metabolismo celular frente a una situación de abundancia o falta de nutrientes llamado Target of Rapamycin (diana de rapamicina) o TOR. TOR es altamente conservado entre organismos muy simples o complejos, como los humanos. Es importante mencionar que TORC1, el complejo proteico central de la vía TOR, requiere magnesio para su actividad. Cualquier fallo en los sensores de nutrientes o en la activación de un programa de respuestas adecuado puede tener consecuencias dramáticas, tales como el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, pero también diabetes tipo 2, cáncer o incluso promover el envejecimiento celular. Normalmente, las células cuentan con 25 veces más magnesio que manganeso y el impacto de un moderado incremento de manganeso en la regulación del metabolismo celular está poco estudiado. Un grupo de investigación del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), liderado por el catedrático de la Universidad de Sevilla Ralf Wellinger, llevó a investigar por qué el exceso de manganeso intracelular confiere resistencia a la rapamicina (un compuesto que inactiva TORC1) en ciertas cepas mutantes de la levadura de gemación. Basado en una observación inicial en un eucariótico unicelular, miembros de su grupo junto con un grupo de investigación suizo del Prof. Claudio De Virgilio de la Universidad de Fribourg y otro del Dr. Raúl Duran del CSIC, han demostrado que el manganeso es un regulador fisiológico del control de nutrientes por la vía TOR, no sólo en levadura sino también en células humanas. Los experimentos llevados a cabo sugieren que el impacto del manganeso en el control de nutrientes está muy conservado en la evolución y se debe a la estimulación de la actividad de TORC1. La hiperactivación de TORC1 desencadena la estimulación de un programa celular de crecimiento que conlleva un alto consumo de energía. El magnesio y el manganeso pueden ambos unirse a TORC1 y activarlo, pero la afinidad para el manganeso es mayor, proporcionando una activación mucho más eficiente. En consecuencia, el manganeso provoca un desacoplamiento entre la disponibilidad de nutrientes y la degradación y reciclaje de proteínas. Deficiencias en las respuestas a los niveles de nutrientes es una amenaza para la viabilidad celular. El papel del manganeso en la regulación de la actividad de TORC1 arroja luz sobre los mecanismos moleculares de enfermedades neurodegenerativas como el manganismo, una afección caracterizada por síndromes similares a los de Parkinson que afecta a personas expuestas de forma continua a alto niveles de manganeso. Según la Profesora Helene Gaillard, coautora de este estudio, a su vez «sería interesante explorar si fármacos que disminuyen la actividad de TORC1 podrían ser beneficiosos para pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, la modulación de los niveles de manganeso podría mejorar los tratamientos quimioterapéuticos contra el cáncer, que a menudo se asocia con una hiperactivación crónica de TORC1», afirma la investigadora. Referencia bibliográfica: Raffaele Nicastro, Hélène Gaillard, Laura Zarzuela, Marie-Pierre Péli-Gulli, Elisabet Fernández-García, Mercedes Tomé, Néstor García-Rodríguez, Raúl V Durán, Claudio De Virgilio, Ralf Erik Wellinger (2022) Manganese is a physiologically relevant TORC1 activator in yeast and mammals eLife 11:e80497 https://doi.org/10.7554/eLife.80497 | 
